碘對(duì)比劑(iodinated-contrast media,CM),又稱(chēng)造影劑,是醫(yī)學(xué)影像學(xué)常用的藥物之一,主要用于人體器官、血管和體腔的顯示。隨著放射診斷技術(shù)以及介入治療的不斷深入,碘對(duì)比劑在臨床上得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。通常情況下,碘對(duì)比劑耐受性良好【1】。然而,如使用不當(dāng),尤其在存在高風(fēng)險(xiǎn)因素(如糖尿病患者等)人群中,碘對(duì)比劑也可能會(huì)導(dǎo)致身體局部性及系統(tǒng)性損害。其中對(duì)比劑腎?。–ontrast-induced nephropathy,CIN)是碘對(duì)比劑使用中受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注的主要不良反應(yīng)。國(guó)外有學(xué)者報(bào)道,CIN已成為住院患者導(dǎo)致急性腎衰(AKI)的第三位主要因素【2】。
CIAKI 雖然具有重要的臨床意義,但是其發(fā)生機(jī)制目前仍未被完全闡明。CIAKI的潛在機(jī)制包括直接細(xì)胞毒性的作用、自分泌和旁分泌因子干擾了腎血流動(dòng)力學(xué)、流變學(xué)特性改變影響了腎血流動(dòng)力學(xué)和腎小管動(dòng)力學(xué),以及局部組織缺氧。其中,腎髓質(zhì)的缺氧是CIAKI 發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。雖然這些機(jī)制共同作用導(dǎo)致了CIAKI 的發(fā)生,但是各種機(jī)制的重要性隨著使用的對(duì)比劑、患者存在的危險(xiǎn)因素的種類(lèi)和程度以及患者的水化狀態(tài)的不同而不同【2,3】。
值得關(guān)注的是對(duì)比劑的使用劑量和對(duì)比劑本身的理化性質(zhì),如離子形態(tài)、滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)、黏度等也是引起CIN的重要風(fēng)險(xiǎn)因素【4,5】。近幾年,國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)碘對(duì)比劑對(duì)血液系統(tǒng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascularendothelial cell,VEC)的影響在許多對(duì)比劑副反應(yīng)中起到重要的作用,并通過(guò)此種影響來(lái)揭示CIN及其他對(duì)比劑副作用的可能發(fā)病機(jī)制【6】。
(一) 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能
血管內(nèi)皮細(xì)胞是血液與血管壁之間的屏障,是覆蓋血管內(nèi)腔表面的連續(xù)單層扁平細(xì)胞。它既是感應(yīng)細(xì)胞又是效應(yīng)細(xì)胞,不僅是一層簡(jiǎn)單的半透膜屏障,還具有重要的分泌功能;它能感知血液中的炎癥信號(hào)、激素水平、切應(yīng)力、壓力等信息,合成和釋放多種內(nèi)皮衍生的血管活性因子,參與炎癥反應(yīng)及血管調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能主要表現(xiàn)在以下幾方面:
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屏障功能
血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接是由不同類(lèi)型的黏附結(jié)構(gòu)(細(xì)胞-細(xì)胞連接)形成的連續(xù)的細(xì)胞單層。這種連接結(jié)構(gòu)是通過(guò)跨膜的黏附分子連接細(xì)胞漿/細(xì)胞骨架蛋白網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的,參與循環(huán)血管壁通透性的調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮通透性的變化與內(nèi)皮表面鈣黏素的重新分布、局部黏附的穩(wěn)定性以及基質(zhì)金屬蛋白酶的進(jìn)行性刺激有關(guān)【6】。當(dāng)血管內(nèi)皮功能受損、內(nèi)皮下膠原組織暴露時(shí),可引起血小板黏附、聚集,炎性細(xì)胞、單核細(xì)胞侵潤(rùn),導(dǎo)致血栓形成。
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內(nèi)分泌功能
血管內(nèi)皮通過(guò)細(xì)胞膜受體感知血流動(dòng)力學(xué)血源性信號(hào)的變化,合成分泌多種生物活性物質(zhì)。這些生物活性物質(zhì)包括血管舒張因子、血管收縮因子以及血管細(xì)胞活性因子。血管內(nèi)皮分泌的主要血管舒張因子有NO、前列環(huán)素Ⅰ2等。內(nèi)皮素-1(endothelial-1,ET-1)是碘對(duì)比劑刺激生成主要的血管收縮因子,具有強(qiáng)大的血管收縮作用。除此之外,血管內(nèi)皮還分泌一些重要的細(xì)胞活性因子,如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、細(xì)胞集落因子、纖溶酶原抑制劑等,主要參與內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié),是臨床許多血管性疾病的標(biāo)記物。
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參與血管形成
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的特異性生長(zhǎng)因子,參與功能性血管網(wǎng)的形成。血管生成素I及ephrin B2參與血管重塑和成熟。血管生成因子及NO對(duì)維持成熟血管靜息狀態(tài)和穩(wěn)定有重要的作用。
此外,內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥細(xì)胞相互作用共同調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞主導(dǎo)炎癥細(xì)胞向組織損傷和感染部位聚集,并釋放與白細(xì)胞交流信號(hào)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。這些因子引起血小板聚集和中性粒細(xì)胞黏附,并直接影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活。
(二) 碘對(duì)比劑的發(fā)展
碘對(duì)比劑通常有三種分類(lèi)方法:
1.按照在溶液中是否電離出離子分為:離子型和非離子型對(duì)比劑;
2.按照滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)分為:高滲、低滲和等滲對(duì)比劑;
3.按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分為:?jiǎn)误w和二聚體型對(duì)比劑。
對(duì)比劑滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)是引起腎內(nèi)皮細(xì)胞損傷、參與CIN的重要因素。CIN的發(fā)生可通過(guò)高滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)造成滲透性利尿,影響腎小管-腎小球反饋,同時(shí)造成腎內(nèi)血管活性物質(zhì)比例失調(diào)、腎臟血管收縮、腎臟血液灌注量減少,導(dǎo)致腎功能下降。使用的對(duì)比劑滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)越高,對(duì)腎血管內(nèi)皮的損傷越大,CIN 的發(fā)生率也越高。碘對(duì)比劑自研發(fā)以來(lái),經(jīng)歷了從離子型到非離子型、從高滲到低滲直至等滲的發(fā)展過(guò)程:
早期高滲對(duì)比劑(HOCM)為離子型單體,其滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)高達(dá)血漿滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的5~7 倍。高滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)造成紅細(xì)胞褶皺變形、內(nèi)皮細(xì)胞損傷,使內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能、內(nèi)分泌功能和再生功能受損。因此,其不良反應(yīng)相對(duì)較多,目前已很少使用。
低滲對(duì)比劑(LOCM)由于其相對(duì)于離子型高滲對(duì)比劑(如泛影葡胺)滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)明顯降低而得名,包括非離子型單體和離子型二聚體兩種對(duì)比劑劑型,其滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)約為血漿滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的2倍。LOCM滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的降低有效地減少了滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)對(duì)血管內(nèi)皮功能的損傷。與HOCM相比,它顯著地降低了CIN的發(fā)生率,特別是對(duì)腎功能受損患者、具有內(nèi)皮功能不全的患者及糖尿病患者。
在低滲對(duì)比劑之后進(jìn)一步降低滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓),研發(fā)出了等滲對(duì)比劑(IOCM)。等滲對(duì)比劑為非離子型二聚體,其滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)與血漿滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)相等。新研發(fā)的等滲對(duì)比劑如碘克沙醇(iodixanol),滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)進(jìn)一步下降,接近于血漿滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)。目前常用的碘對(duì)比劑以低滲或等滲對(duì)比劑為主【7】。
(三) 碘對(duì)比劑的選擇
根據(jù)多項(xiàng)研究結(jié)果及國(guó)際指南推薦【7】,推薦患者使用非離子型低滲或等滲碘對(duì)比劑,不推薦使用離子型高滲對(duì)比劑。
有關(guān)等滲對(duì)比劑(IOCM)與低滲對(duì)比劑(LOCM)相比是否進(jìn)一步降低CIN的發(fā)生率,國(guó)內(nèi)外的研究所得到的結(jié)論并不一致。
武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科汪雄攀等在《醫(yī)學(xué)研究雜志》2014年43卷06期發(fā)表的《等滲與低滲碘造影劑對(duì)慢性腎臟病患者腎毒性比較的Meta分析》,共納入14個(gè)RCT研究,3079名腎功能不全的患者。Meta分析結(jié)果顯示,等滲造影劑(Indixanol)比低滲造影劑(Iohexol、Iopromide、Iopamidol、loversol、Ioxaglate、Iomeprol)發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更小,兩組CIN的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.60,95% CI:0.41~0.87,P=0.007)。作者結(jié)論認(rèn)為:與LOCM相比,IOCM具有更低的CIN發(fā)生率,腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)更小,但等滲造影劑的相對(duì)安全性可能因低滲造影劑種類(lèi)的不同而有所差異。
有國(guó)外薈萃分析匯總了36個(gè)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的共7166例患者的試驗(yàn)結(jié)果【8】。結(jié)果顯示,使用等滲對(duì)比劑碘克沙醇相較低滲對(duì)比劑雖有減少CIN發(fā)生率的趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[比值比(OR):0.77,可信區(qū)間(CI):0.56~1.06]。冠脈造影和經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)患者中,結(jié)論同樣無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR:0.85,CI:0.62~1.17)。亞組分析提示,碘克沙醇較碘海醇能顯著降低CIN 的發(fā)生率(OR:0.25,CI:0.11~0.55),而獲得這一結(jié)果的主要原因主要是Aspelin等試驗(yàn)中碘海醇組的CIN 發(fā)生率高達(dá)26.0%。
目前的國(guó)際指南及中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)專(zhuān)家委員會(huì)均認(rèn)為,低滲和等滲對(duì)比劑的腎安全性相當(dāng),二者均可使用。
碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)在解釋滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的影響時(shí)認(rèn)為【7】:當(dāng)腎小管液的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)超過(guò)周?chē)I髓質(zhì)的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)時(shí),才會(huì)發(fā)生高滲透壓對(duì)腎小管細(xì)胞的直接損傷。滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)和腎毒性的這種關(guān)系只在滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)大于800 mosmol/kgH2O的高滲對(duì)比劑中被觀察到,可能是因?yàn)橹挥羞@些對(duì)比劑才可能在腎小管內(nèi)被濃縮到這樣的程度。因此,當(dāng)對(duì)比劑的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)低于800 mosmol/kgH2O 時(shí),滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)已不是影響CIAKI 發(fā)生的重要因素。這在低滲對(duì)比劑(滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為400~800 mosmol/kg H2O)與等滲對(duì)比劑(250~350 mosmol/kg H2O)及高滲對(duì)比劑(滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為1000~2500mosmol/kg H2O)的對(duì)照研究中得到證實(shí)【5,6】。
碘對(duì)比劑滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的研究是貫穿于對(duì)比劑發(fā)展各個(gè)階段的重要因素。等滲性對(duì)比劑降低滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)、減少內(nèi)皮損傷的臨床收益可能因?yàn)椴煌芯俊⒉煌蛩囟艿接绊?,如CIN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)樣本量、重度腎功能不全患者的納入以及黏度因素等。后續(xù)關(guān)于CIN機(jī)理的研究仍然是需要的。