2020-05-11 19:10:00
��һ�����u�r(ji��)�Ĵ��£����Ҿָ���(j��)������(w��)Ժ�P(gu��n)�ڸĸ�ˎƷ�t(y��)����е���u�����ƶȵ���Ҋ�������l(f��)��2015��44̖���Լ�������(w��)Ժ�k���d�P(gu��n)���_չ����ˎ�|(zh��)���ͯ�Чһ�����u�r(ji��)����Ҋ�������k�l(f��)��2016��8̖�����Լ�협�(y��ng)ˎ���о��_�l(f��)�ĬF(xi��n)��(sh��)���l(f��)��������FDA.Guidance for industry: “Waiver of in invo bioequivalence studies forimmediate-release solid oral dosage forms based on a BiopharmaceuticsClassification System”��ָ�ϣ��ƶ����҇������w�����Ч��ԇ�(y��n)����ָ��(d��o)ԭ�t��ԓָ��(d��o)ԭ�t�ǻ��ڇ��H���J(r��n)������ˎ���W(xu��)���ϵ�y(t��ng)��BiopharmaceuticsClassification System�����º��QBCS����ݣ������ڷ���ˎ�|(zh��)���ͯ�Чһ�����u�r(ji��)�пڷ����w����Ƅ���Ո�����Ч�ԣ�Bioequivalence��������BCSϵ�y(t��ng)�ǰ���ˎ���ˮ���Ժ��c���B�Ԍ����M(j��n)�з��һ��(g��)�ƌW(xu��)�ܘ�(g��u)����(d��ng)�漰���ڷ����w����Ƅ��л���ˎ��ɷ֣�Active Pharmaceutical Ingredient�����º��QAPI�����w��(n��i)�����ٶȺͳ̶ȕr(sh��)��BCSϵ�y(t��ng)��Ҫ���]��������(g��)�P(gu��n)�I���أ�����ˎ���ܽ��ԣ�Solubility�����c���B�ԣ�Intestinal permeability�����Ƅ��ܳ��ȣ�Dissolution����
����(j��)BCS���ϵ�y(t��ng)��ˎƷ���֞��������
��һ����ܽ������ߝB�ԣ�High Solubility- HighPermeability��
�ڶ�����ܽ������ߝB�ԣ�Low Solubility-HighPermeability��
��������ܽ������͝B�ԣ�High Solubility-LowPermeability��
��������ܽ������͝B�ԣ�Low Solubility-LowPermeability��
ָ��ָ������(d��ng)�ڷ����w����Ƅ����w��(n��i)���ܳ�������θ�ſՕr(sh��)�g���dz��죬���Ҿ��кܸߵ��ܽ�ȕr(sh��)��ˎ����������ʺ����ճ̶ȾͲ�����ه��ˎ����ܳ��r(sh��)�g����θ�c����ͨ�^�r(sh��)�g����������@�N��r�£�����BCS���1�3�ˎ����ֻҪ̎���е������o�ϳɷֲ��@��Ӱ�API�����գ��t�����C��ԓˎ�����w��(n��i)�������öȺ������Ч�Ŀ��������������Ч�Ի��⡣
��һ������BCS1�ˎ����Ҫ�C�������c(di��n)��
1��ˎ����и��ܽ�����
2��ˎ����иߝB����
3�����ƺͅ����Ƅ���������ܳ���30min>85%���������Ƅ��в�����Ӱ���ˎ�ɷ��������ʺ����ճ̶ȵ��κ��o����
����������BCS3�ˎ����Ҫ�C�������c(di��n)��
1��ˎ����и��ܽ��ԣ�
2�����ƺͅ����Ƅ������зdz����ٵ��ܳ�(15min>85%��)��
3�������Ƅ��ͅ����Ƅ���(y��ng)̎����ȫ��ͬ�����M���������ơ�
ˎ���ܽ��ԵĜy����(sh��)��(j��)�������������Ҿ������õ��جF(xi��n)����ԭ�t�Ќ����ܽ��Զ��x�飺�δνoˎ����߄�������(y��ng)��API���w�e��250ml������٣���pHֵ��1.0—6.8������(n��i)��ˮ���Խ��|(zh��)������ȫ�ܽ������ٻ�dz������ܳ�Ҳ���Բ����ܳ��x�M(j��n)�Мy���@����
Ȼ������ҪBE����BCS1��3�ˎ����ڃɴ���K��
��1��ˎ��B������2���o�ϲ�Ӱ�ˎ�������ٶȺ����ճ̶����@���߾������C������H�Hͨ�^�īI(xi��n)��(b��o)�����о����f�����u�C(j��)��(g��u)�Ǽ������y�ģ��@Ҳ��FDA��PMDA�ȱO(ji��n)�ܙC(j��)��(g��u)��BE�������ֵ�֔(j��n)���B(t��i)���Ͽ�Ҋһ�㡣���ڿ���Ӱ�ˎ�������D(zhu��n)�\(y��n)���o�ϰ���������Ԅ����B���{(di��o)��(ji��)������¶����ɽ�洼�ȣ����Լ�֬�|(zh��)��Ӳ֬�������������ȣ����煢���Ƅ�̎�������˴�����|(zh��)���O(ji��n)�ܙC(j��)��(g��u)����BE���������ّ�(y��ng)��Ҫ�����ˎ��I(y��)�C����������ȫһ�£���������߀Ҫ���о�������Ԅ��������ֲ����߱�����Ԅ��ܳ��������������C����
���ڝB����ĿǰFDA��EMA�Ȍ��u�C���ж�����¶ԭ����I(y��)������ˎ��BCS����о��Y(ji��)����������ų̶���Ҫ����ˎ��I(y��)�M(j��n)���������(x��)�µط����c�ˌ�(sh��)��������M(j��n)“��”�ж�����֪�����_(d��)ɳ�����������FDA���_�ľC���ļ�Sprycel_ClinPharmR�����҂������ҵ���BCS��2��������ܽ�ȸߝB����ԭ�Ŀ��ھC���е�39��ҵ������£�
�ܽ�Ȕ�(sh��)��(j��)Ҳ��ͬһ퓃�(n��i)���ܽ�Ȟ�pH��ه����pH7.0�r(sh��)<1μg/ml��pH6�r(sh��)~8μg/ml�����£�
�B���о��Y(ji��)Փ���£�
�Y���@ʾ������caco-2��(x��)����(sh��)�(y��n)?z��i)��ͣ?/span>һ�N�˿�¡�Y(ji��)�c�ٰ���(x��)�����Y(ji��)��(g��u)��������ڷֻ���С�c��Ƥ��(x��)���������që�ȽY(ji��)��(g��u)���������cС�cˢ���Ƥ���P(gu��n)��øϵ�����Á�ģ�M�w��(n��i)�c�D(zhu��n)�\(y��n)�Č�(sh��)�(y��n)����ͨ�^�cFDA���]�ĸߝB�ԃ�(n��i)��(bi��o)ˎ�������堖�͵������ɱ��^���_���_(d��)ɳ�����ߝB��ˎ���ʹ��J(r��n)���䶨�x��ߝB���Ǻ����������҂��͕����� “����”��
������F(xi��n)DA���u�T���ψD��ָ���B�ԽY(ji��)����(y��ng)refer to section 2.2.5.5 for in vivo permeability���҂��ҵ�p26�д˲��փ�(n��i)������ּ���о��_(d��)ɳ��������Ҫͨ�^�I�K����K���x������;����ͨ�^�y�������Ԙ�(bi��o)ӛˎ���������_(d��)ɳ�����I�K�������dz��ͣ������^85%��ͨ�^�S���������S����ԭ��ˎ������19.1%���Y(ji��)�����D��
ͬ�r(sh��)�oˎ��2hѪ�{���_(d��)ɳ����M21���x�sulfate conjugate�������(f��)���ˮƽ�_(d��)����������Ե�9.5%�������_(d��)ɳ������ܕ���θ�c����(j��ng)����֬ø���x��
�C�Ϸ������_(d��)ɳ����ԭ��ˎ19.1%ͨ�^�S����й���������w��(n��i)�^���������öȑ�(y��ng)С��85%����ˎ����θ�c�����ڱ����x������
FDA 2015��BE����ָ��[1]�Ќ��ڸߝB�ԵĶ��x�飺
A drug substance is considered to be highly permeable when the extentof absorption in humans is determined tobe 85 percent or more of an administered dose based on a mass balancedetermination (along with evidence showing stability of the drug in the GItract) or in comparison to an intravenous reference dose.�������c���oˎ�������ڷ����ճ̶�≥85%�������|(zh��)��ƽ���о�-ͬ�r(sh��)�C��ˎ����θ�c���ķ�(w��n)���ԣ����c�o�}ע����ȣ���
�ߝB�Ԝy������(j��)��
Thepermeability class of a drug substance can be determined in human subjects using mass balance, orabsolute BA, which are the preferred methods, or intestinal perfusionapproaches. In many cases, a single method may be sufficient: (i) when theabsolute BA is 85 percent or more, or (ii) when 85 percent or more of theadministered drug is excreted unchanged in urine, or (iii) when 85 percent ormore of the administered drug is recovered in urine as parent and metaboliteswith evidence indicating stability in the GI tract. �B�Կ�ͨ�^���w��ԇ�ߵ��|(zh��)��ƽ���^���������öȣ���(y��u)���x���c����ע�о��_����������һ�������ɣ�1���^���������ö�≥85%��2����≥85%ˎ����ԭ��ͨ�^����й��3����≥85%ˎ����ԭ�ͺʹ��x����ʽ����Һ����-ͬ�r(sh��)�C��ˎ����θ�c���ķ�(w��n)���ԣ�θ�c����(w��n)����ǰ������Һ�д��x���ϵ�y(t��ng)���x����θ�c�����x����������й������ˎ����USP���]��ģ�MθҺ1h��ģ�M�cҺ��3h�Ľ���>5%���J(r��n)�鲻��(w��n)����
��ˣ������J(r��n)��ԭ�Ќ��_(d��)ɳ�����w��(n��i)�|(zh��)��ƽ���о��Y(ji��)����֧�ָߝB���Д�����(j��)��85%���ϵ�ԭ��ˎ�����Һ���ų���θ�c����(w��n)�������]�н^���������ö�>85%��(sh��)��(j��)���ʅ���ԭ�Ќ��u�C���Y����������BCS��Y(ji��)Փ���ͺܿ��ܕ��`��(d��o)����ˎ�о��ˆT��
��Σ��҂�?n��i)����M(j��n)һ���м�(x��)��x��߀����p35퓰l(f��)�F(xi��n)ˎ������ŵ��ף�p-gp�������о������D��
�о��l(f��)�F(xi��n)��Caco-2ԇ�(y��n)��ˎ���Ȟ�50μM�r(sh��)���Bϵ��(sh��)A-B�˞�102nm/s��B-A�˞�222nm/s�������_(d��)ɳ�����p-gp�������@���о��Y(ji��)���п��Կ���FDA�����о����Ҫ��(y��ng)����һϵ��ˎ���ȶ����H�H�dž�һ��50μM���Լ�ʹ���ѽ�(j��ng)p-gp�����M(j��n)����Ԍ������҂���(y��ng)ԓ�������_(d��)ɳ���������488��50μM ��ȓQ���24.4μg/ml��ԓ����ѽ�(j��ng)�h(yu��n)�h(yu��n)���^ˎ����pH7���|(zh��)�е���ܽ�ȣ�<1μg/ml������ζ����B�ԽY(ji��)����p-gp�Y(ji��)�������ܷ���(y��ng)�w��(n��i)�挍(sh��)��r���@����?y��n)��ڲ���caco-2��(x��)��ģ���о��B�ԕr(sh��)��ˎ��ͨ��ʹ��DMSO�ܽ���ɸߝ����Һ����ϡጵ���(x��)�����B(y��ng)���У����ܫ@��50μM�ĝ���������w��(n��i)��?y��n)�ˎ���ܽ�ȵͣ����������_(d��)��ԓ�������Y(ji��)���͕�ƫ�x��(sh��)�H���a(ch��n)���`��(d��o)�ĽY(ji��)Փ��ˎ���挍(sh��)�B����Ҫ���]ˎ���A-B�˵ĝBϵ��(sh��)�cp-gp�����ŵ���ˎ����������ã�����ߝ�ȵ�ˎ����Ԍ�(d��o)��p-gp����t�������B������δ�p-gp�r(sh��)�ĝB�ԕ����������_(d��)ɳ������������p-gp������c����ܽ�����@����50μM�����y���õ���A-B�˝Bϵ��(sh��)�Ϳ�����ƫ�ߵģ��@Ҳ��FDAҪ���о���ͬˎ�����µĝBϵ��(sh��)֮ԭ����
ˎ����Ҫ��С�c������С�c��ͬ�^(q��)���pHֵ��ͬ����ƫ���Ե�����ֱ�����A����Ҳ��Ӱ푵���Aˎ��Ľ��x�̶ȏĶ�Ӱ�ˎ����������ˣ�caco-2��(x��)��ԇ�(y��n)��A�ˣ���(x��)���Ĥ����pHҲ��(y��ng)���]�ڃ�(n��i)���о��l(f��)�F(xi��n)���������ͪ�����ƥ�_����������ˎ����pH5.0�ĝBϵ��(sh��)�@������pH7.4���������堖������堖�ȉA��ˎ����pH7.4�ĝB���@������pH5.0�����@Щˎ�������w����ȫ�������������ö�>90%�������caco-2��(x��)��ԇ�(y��n)�о��B�ԕr(sh��)�����B(y��ng)����pHֵ��(y��ng)��(d��ng)���]�ڃ�(n��i)�ġ�caco-2��(x��)����(sh��)�(y��n)�m�����ڱ����D(zhu��n)�\(y��n)��ˎ���������ھ��������D(zhu��n)�\(y��n)�C(j��)�Ƶ�ˎ����ԣ�caco-2��(x��)����(sh��)�(y��n)�@�õĵ͝B�ԽY(ji��)Փ�͕���(d��o)�¼�����Д������^�߰��S������D(zhu��n)�\(y��n)�w����M����caco-2�B�Ե������w��(n��i)������ȫ��ͬ�r(sh��)�����y����ˎ���ܽ�ʹ�õ�DMSO�����B(y��ng)���г��^1%�r(sh��)���͕�Ӱ�caco-2��(x��)��Ĥ�ľo���B����ʹ����F(xi��n)����ԽY(ji��)Փ������Ӱ푼�(x��)���o���B�������Ե�߀����ˎ��������(x��)�����B(y��ng)�l��������ͬ��(sh��)�(y��n)��֮�g�ĽY(ji��)�������y���جF(xi��n)��
��֮������ˎ�_�l(f��)�^�������O(ji��n)�ܙC(j��)��(g��u)����BE����Č���߀�Ǻ�֔(j��n)��������ϤFDA����ˎ���(b��o)�Č�����¶��������Ҫ�C��һ��(g��)ˎ��ĸߝB������Ĺ��������M(f��i)��Ҳ������һ��(g��)BE��������������ͨ�ڷ��Ƅ��ķ���ˎ����ͨ�^BE�����������҇�����ͨ���w�ڷ��Ƅ���ϣ��BE������Ҫ�f��CFDAҲͬ�Ӳ�����
�҂���ϧ��ÿһ���ھ���ԃ���І��ش����Ì��I(y��)�đB(t��i)�����N�ĵķ���(w��)��
���������ܵ��҂����c����ͬ��
�����ṩ���õĺ����w�(y��n)���҂��ṩ���I(y��)�Č�����ԃ�����TǢՄ����(w��)
�P(gu��n)�ڮa(ch��n)Ʒ��ʹ�á��ۺ����(w��)�ȸ��N��Ҋ���}
���N��֧�ֵ����ھS�o(h��)���҂��ṩȫ��λ360������w������(w��)��ֻ������������