南京大學(xué)模式動物研究所的石云課題組和萬國強課題組在《Cell Reports》上聯(lián)合發(fā)表了題為"The Cation Channel TMEM63B Is An Osmosensor Required for Hearing"（正離子通道TMEM63B是聽覺必須的滲透壓感受器）的重要研究論文。
       
       低滲脅迫引起溶脹活化的非選擇性陽離子通道（NSCC）的激活，這導(dǎo)致Ca2 +依賴性調(diào)節(jié)體積減少（RVD）和細胞體積的適應(yīng)性維持；但是，對滲透敏感性NSCC的分子身份仍然不清楚。在這里，科研人員確定了TMEM63Bas是由低滲應(yīng)激激活的滲透敏感性NSCC。TMEM63B豐富了內(nèi)耳感覺毛細胞。TMEM63B的基因刪除導(dǎo)致外毛細胞（OHC）壞死和進行性聽力損失。從機制上講，TMEM63B通道介導(dǎo)了低滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）誘導(dǎo)的Ca2 +流入，從而激活了維持OHC形態(tài)所需的依賴Ca2 +的K +通道。這些發(fā)現(xiàn)表明，TMEM63B是哺乳動物內(nèi)耳的滲透傳感器，是介導(dǎo)Ca2 +依賴性RVD的長期尋找的陽離子通道





       TMEM63B敲除導(dǎo)致小鼠耳聾。A.聽力腦干反射（ABR）在TMEM63B敲除的小鼠完全缺失，表明小鼠沒有聽力。B. 在TMEM63B敲除的小鼠耳蝸，外毛細胞大量丟失。C.這些外毛細胞死于程序性死亡，RIP3信號表明necroptosis細胞死亡途徑激活。D.在給與微弱的低滲處理時（從300mOsm/L降到285mOsm/L）時，正常外毛細胞形態(tài)維持不變。而TMEM63B敲除的細胞快速膨脹變圓。E. 正常外毛細胞在低滲處理時，胞內(nèi)鈣信號增強，敲除細胞胞內(nèi)鈣信號不變。




       TMEM63B保護聽覺外毛細胞的機制示意圖。Tmem63b基因敲除小鼠對聲音完全沒有反應(yīng)。它們耳蝸內(nèi)外毛細胞全部丟失，原因是缺少TMEM63B后，外毛細胞會持續(xù)膨脹，形態(tài)無法維持。
     
       滲透壓力代表了一種生物對抗的非生物挑戰(zhàn)。對于大多數(shù)哺乳動物細胞，質(zhì)膜對水的滲透性很高。滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化分別導(dǎo)致水流入或流出，導(dǎo)致細胞腫脹或收縮。對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和細胞體積調(diào)節(jié)的適當(dāng)響應(yīng)對于細胞功能和生存能力至關(guān)重要。在細胞內(nèi)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）升高或細胞外滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低引起的低滲壓力下，短暫溶脹的細胞可以通過KCl，有機滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）專用水的流出來重新調(diào)節(jié)其體積，這一過程稱為調(diào)節(jié)體積減小（RVD）。RVD是基礎(chǔ)細胞機制，在許多生理過程中起重要作用，例如跨上皮運輸，細胞增殖，細胞遷移和程序性細胞死亡，K +或Cl_外排對于RVD至關(guān)重要。在某些組織中，RVD涉及直接激活拉伸激活的兩孔結(jié)構(gòu)域K +通道或由LRRC8家族組成的溶脹激活的Cl_通道。在許多細胞類型中，RVD取決于拉伸激活的非選擇性陽離子通道（NSCC）的激活。這些陽離子通道介導(dǎo)Ca2 +的流入，進而激活Ca2 +活化的K +通道（KCas）和/或Ca2 +活化的Cl_通道（CACC）。這些通道對單價和雙價陽離子都顯示出相當(dāng)大的滲透性，并且可以被微摩爾濃度的Gd3 +阻滯。但是，這些NSCC的身份尚不清楚。TRP通道是最可能的候選者，因為已知多種TRP在重組系統(tǒng)中被細胞腫脹或滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）激活。TRPV1和TRPV4通道也被提議用作下丘腦的滲透壓傳感器，對感知和調(diào)節(jié)系統(tǒng)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）很重要。然而，對于大多數(shù)細胞和組織，尚不清楚體內(nèi)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）是由TRP通道介導(dǎo)還是由尚未鑒定的NSCC介導(dǎo)。
       
        最近，擬南芥中高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）誘導(dǎo)的[Ca2 +] i增加1（OSCA1）減少是一種滲透敏感性陽離子通道，可調(diào)節(jié)水的蒸發(fā)和根系生長，以應(yīng)對高滲脅迫，OSCA通道及其哺乳動物的成員orthologsTMEM63通道也被稱為機械敏感陽離子通道;然而，TMEM63通道的體內(nèi)生理功能仍然未知。在這項研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)TMEM63家族通道被低滲應(yīng)激激活并介導(dǎo)Ca2 +流入轉(zhuǎn)染細胞中。使用基因敲入和敲除小鼠，科研人員發(fā)現(xiàn)TMEM63B在內(nèi)耳毛細胞中高度表達，而TMEM63B的缺失會導(dǎo)致成人嚴重OHC壞死和完全耳聾。TMEM63B缺陷型OHCs也未能表現(xiàn)出低滲應(yīng)激下的RVD和Ca2 +流入，這表明TMEM63B通道是聽力所需要的內(nèi)耳OHCs的長期滲透性NSCCs。
       
        在這項研究中，科研人員提供了體外和體內(nèi)的證據(jù)，表明TMEM63B是介導(dǎo)RVD的NSCC和對哺乳動物聽力必不可少的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。首先，TMEM63B及其家族同源物被低滲應(yīng)激和中度選擇性陽離子電流高度激活。其次，TMEM63B在哺乳動物的內(nèi)耳毛細胞中表達并調(diào)節(jié)OHC中的RVD。最后，TMEM63B是OHC生存和聽覺小鼠所必需的。

        總之，科研人員已將TMEM63B確定為介導(dǎo)Ca2 +依賴的RVD的溶脹激活的NSCC，并揭示了其在聽力中的關(guān)鍵功能。除了內(nèi)耳中的OHC外，低滲應(yīng)激還可以在許多其他細胞類型（包括平滑肌，內(nèi)皮，毛細血管，淋巴細胞和肝細胞）中誘導(dǎo)伸展或溶脹激活通道（SSAC）的流動。但是，尚不清楚這些組織中SSAC的分子身份。有趣的是，TMEM63B和TMEM63A在許多組織中廣泛表達，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心臟，肝臟，腎臟，胃和腸道，這些器官被提議表現(xiàn)出滲透敏感性。在這些器官中，TMEM63A / B通道是否作為滲透傳感器起作用，有待進一步研究。(該文章來源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系我司刪除。)